Impfstoff-Forschung
Trotz intensiver Impfstoff-Forschung in den letzten 25 Jahren, ist nach wie vor kein HIV-Impfstoff verfügbar und wird in den nächsten zehn Jahren wohl auch nicht die Marktreife erlangen.
Die Enttäuschung war groß, als Ende 2007 die Studie STEP mit dem vielversprechenden trivalenten Impfstoff MRKAd5 und Mitte 2008 eine Studie mit der ALVAC-Vakzine 1433, die fünf HIV-Bruchstücke erhielt gestoppt wurden, und zwar nicht nur wegen prophylaktischer Unwirksamkeit, sondern auch wegen erhöhtem Infektionsrisiko und mangelnder Wirksamkeit auf die Viruslast. Für Frank Miedema von der Universität Utrecht/Niederlande geht es seitdem darum, wieder verstärkt Grundlagenforschung zu betreiben, denn nach wie vor ist nicht klar, welche Immunmechanismen HIV in Schach halten können!
Neutralisierende Antikörper sind das beste, wenn nicht sogar das einzige Korrelat für einen ausreichenden Schutz aller bisher bekannten Vakzine. Deshalb wurde dieser Ansatz in den achtziger Jahren auch für die Entwicklung einer HIV-Vakzine gewählt, Anfang der neunziger Jahre jedoch bereits in Frage gestellt: Eine klassische Impfung mit einer Untereinheit der Virenhülle gelöst in Aluminiumhydroxid reichte für eine HIV-Impfung nicht aus und man ging aufgrund verschiedener Laborexperimente davon aus, dass eine prophylaktische Impfung, die neutralisierende Antikörper induziert, unrealistisch ist. Dagegen sprachen damalige Tierversuche dafür, dass mit einer Impfung eine T-Zell-Immunität induziert werden kann, die wenigstens die Progression der HIV-Infektion aufhält. Und Beobachtungen an HIV-Langzeitüberlebenden (Long-term non progressors; LTNP) ergaben eine Korrelation zwischen niedriger Viruslast und bestimmten T-Zellen, die in vitro verschiedene Zytokine wie Interleukin-2 und Interferon-gamma produzieren und auf diese Weise wohl die HI-Vermehrung bei der chronischen HIV-Infektion hemmen sollten. Auf Basis von Daten des natürlichen Verlaufs der HIV-Infektion und allgemeiner Kriterien zur Evaluation und zum Monitoring von Vakzin-induzierter T-Zell-Immunität entstanden in den USA und Europa die großen Konsortien zur Impfstoff-Forschung.
Die Idee, dass eine T-Zelle mit bestimmten Phänotyp und bestimmter Funktion verwendet werden kann, um die durch eine HIV-Vakzine ausgelöste protektive Immunität zu definieren und zu überwachen, basierte jedoch nur auf Korrelationen. Und bald darauf zeigten verschiedene Arbeitsgruppen, dass die Viruslast während der chronischen HIV-Infektion gar nicht oder nur teilweise durch eine T-Zell-Immunität kontrolliert wird, und dass Antikörper-Konzentrationen die T-Zell-Funktionen und -Phänotypen bestimmten und nicht umgekehrt. Mittlerweile konnte auch gezeigt werden, dass der CD4-Zell-Verlust und die Krankheits-Progression hauptsächlich durch die HIV-assoziierte systemische Immunaktivierung getrieben wird und zwar unabhängig von der Viruslast. Die zu Beginn einer HIV-Infektion beobachtete T-Zell-Immunität der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) nimmt im Verlauf der Erkrankung ab, dabei sind Ausmaß und Geschwindigkeit dieser Abnahme individuell verschieden und abhängig vom Ausmaß der initialen Immunaktivierung. Und diese findet während der akuten Infektion im Darm statt: Während der akuten Infektion wird das intestinale Immunsystem weitgehend zerstört, der Darm wird dadurch wahrscheinlich vor allem für gramnegative Bakterien durchlässig, mikrobielle Abbauprodukte wie Lipopolysaccharide (LPS) gelangen in die Blutbahn im Gastrointestinaltrakt und diese aktivieren das Immunsystem.
Eine zelluläre Immunität scheint bei akuter und chronischer HIV-Infektion zwar einen gewissen Einfluss auf das HI-Virus zu haben, eine HIV-Infektion kann sie aber nicht verhindern. Selbst wenn es eine wirksame zelluläre Immunität gäbe, würde sich das HI-Virus den zytotoxischen T-Lymphozyten wahrscheinlich durch Mutationen entziehen. Die wichtigsten Schwerpunkte der weiteren Impfstoff-Forschung sind Miedema zufolge, endlich ein Immunogen zu entwickeln, dass breit wirkende neutralisierende Antikörper induziert, weiterhin Vakzine aus abgeschwächten lebenden HI-Viren zu untersuchen und gut funktionierende Vektoren zu entwickeln.
Ein vielversprechender Ansatz ist die Erforschung der Antikörper b12, 2G12, 4E10 und 2F5. Sie sind in der Lage, verschiedene HIV-Subtypen zu neutralisieren. Das ist ein Hinweis darauf, dass bestimmte Epitope der HIV-1-Hülle konserviert, das heißt nicht durch Mutationen verändert werden. Die Konsequenz könnte eine protektive humorale Immunität sein. In Studien konnte gezeigt werden, dass die CD4-Bindungsstelle eine der wichtigsten Epitop-Spezifitäten aus Seren von HIV-Infizierten mit breit wirkenden Antikörpern ist. Eine Reihe von b12-ähnlichen Antikörpern – B12-Antikörper konnten in Studien bei Affen eine Infektion verhindern – mit leicht veränderten Epitopen könnte ein Antikörper-Pool sein, dem sich das HI-Virus durch Mutationen nicht entziehen kann, ohne dass es gleichzeitig die Fähigkeit verliert, an die CD4-Zelle zu binden.
Miedema zufolge sollten die großen Konsortien und Stiftungen wie beispielweise die International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) und die Bill and Melinda Gates Foundation ihre Gelder nicht mehr für große produkt-orientierte Forschungsprogramme, sondern für kleinere Forschungsansätze wie Investigator-initiated und multidisziplinäre Projekte verwenden. Denn um einen Impfstoff zu entwickeln, werden die Kreativität und die theoretischen und praktischen Ansätze aus vielen verschiedenen Labors und Arbeitsgruppen benötigt, so Miedema.
Miedema F. A brief history of HIV vaccine : stepping back o the drawing board? AIDS 2008; 22:1600-1703