Makrophagen – die Achillesferse für Raltegravir?

In einigen Immunzellen scheinen sich resistente HI-Viren schneller zu entwickeln, als in anderen. So zeigen In-vitro-Experimente, dass während der Infektion von Makrophagen die Anwesenheit nur einer einzigen primären Raltegravir-Resistenzmutation für eine komplette Resistenz gegen Raltegravir ausreicht.

Solch eine komplette Raltegravir-Resistenz findet man sonst nur bei HI-Viren, die in CD4-Zellen sowohl primäre als auch sekundäre Raltegravir-assoziierte Resistenzmutationen entwickelt haben. Dass es Unterschiede bei den verschiedenen Immunzellen gibt, weiß man bereits von den Nukleosidanaloga und Proteasehemmern: Die NRTIs inhibieren die HIV-Replikation in Makrophagen besser als in T-Zellen,
während PIs in T-Zellen besser wirksam sind. Raltegravir scheint auch in Makrophagen weniger wirksam zu sein, wie eine US-amerikanische Arbeitsgruppe herausfand. Die Resistenz gegen Raltegravir entwickelt sich normalerweise schrittweise: Die primären Resistenzmutationen N155H und Q148H/R/K führen zu einer geringen Resistenz gegen Raltegravir; kommen noch sekundäre Resistenzmutationen desselben
Resistenzpfades hinzu, wird diese Resistenz verstärkt oder stellt in einigen Fällen die durch die primäre Resistenz eingeschränkte virale Fitness wieder her. Dabei sind HI-Viren mit einer Q148-Mutation resistenter, als mit einer einer N155-Mutation.

Die In-vitro-Experimente der Arbeitsgruppe ergaben, dass bei der Infektion von Makrophagen nur eine primäre Q148- und N155-Resistenzmutation eine komplette Raltegravir-Resistenz bewirkt. Makrophagen scheinen also ein Invivo-Reservoir für Raltegravir-resistente HI-Viren zu sein. Neue Integrasehemmer wie MK-2048 supprimieren alle Raltegravirresistente HI-Viren in CD4-Zellen und in Makrophagen.

Marsden MD et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011 May 31. [Epub ahead of print]. doi:10.1128/AAC.00566-11

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